1. 코미팜의 파나픽스 (Panaphix)
COVID-19 치료제 개발에 성공했다는 내용의 기사 [1]와 함께 연일 주식시장에서 강세를 보이는 코미팜 (KomipharmInternational Co. Ltd.)의 Panaphix (PAX-1-001)에 대해서 내용을 확인한 후, 처음에는 COVID-19 특이적인 치료제가 아니라고 판단하였기에 따로 블로그 글로 게시하지는 않으려 생각했다. 그래도 현재의 진행 상황이나 해당 약물의 장단점, 위험요인 등에 대한 정보와 함께 사이토카인 폭풍에 대한 개념은 정리해두는 편이 좋을 것 같아 글을 쓴다. 현재 상황에 대한 팩트체크와 더불어서, 파나픽스 관련 자료 (2018년 한국IR협의회 발간 코미팜 기술분석 보고서 [2], 당사 홈페이지 소개 내용 [3])을 이용하여 간략하게 해당 약물의 특징과 COVID-19 치료제로써의 기전을 설명하겠다.
코미팜 (KomipharmInternational Co. Ltd.)의 Panaphix (PAX-1-001)에 대해서 내용을 확인한 후, 처음에는 COVID-19 특이적인 치료제가 아니라고 판단...
현재 상황에 대한 팩트체크와 더불어서, 파나픽스 관련 자료... 을 이용하여 간략하게 해당 약물의 특징과 COVID-19 치료제로써의 기전을 설명하겠다. ...
1.1. Panaphix에 대한 현재 상황
COVID-19 치료제 개발 성공과 같은 자극적인 기사 제목들이 눈에 띄나, 실제로는 Panaphix를 COVID-19 확진자 100명에 대한 임상2, 3상 시험에 대한 긴급 IND*를 식약처에 제출만 한 상태이다. 임상 1상을 건너뛰고 2, 3상 시험을 제출한 것은 이전에 환자(호르몬 불응성 전립선암)를 대상으로 해당 약물의 1상 임상시험이 진행(=안전성 검증이 진행)된 사례가 있기에 가능한 일인 것으로 판단된다. (* 인터뷰에 따르면, 372명의 타 질환 환자를 대상으로 임상 1상을 실시한 결과 안전성은 확보되었다고 믿고 있다고 밝혔다 [4].)
1.2. Panaphix의 특징
(1) 비소화합물의 일종인 NaAsO2으로, 높은 용행도로 인해 경구 투여가 가능
(2) 암환자(호르몬 불응성 전립선암) 대상 항암제 코미녹스 임상 1상시험 당시 종양 유발 암성 통증 및 염증성 통증 억제의 효과 확인 (코미녹스와 파나픽스는 동일 물질로써, 전자는 15mg/day, 후자는 10mg/day의 복용 용량 차이만 있는 것으로 보임.)
(3) 원래의 목적이라 할 수 있는 코미녹스 (KML001)와 관련된 연구의 경우, NaAsO2를 암 세포주에 처리 시 세포 내 telomere sequence*에 binding (arsenification, 비소화)함으로써 telomere erosion (텔로미어 파괴)을 일으키고 [5], 세포 내 ROS (Reactive Oxygen Species)를 축적시킴으로써 apoptotic, necrotic, autophagic cell death를 유도 [6]. (Telomerase는 보통 일반 세포보다 고형 종양세포에서 과발현되어있어서 항암제로써 가능성이 있다고 본 것으로 사료됨.)
(4) 통증 완화 효과의 가능성을 확인한 후 마약성 진통제의 대체제 (=비마약성 진통제)로써 개발 중이었음 (그림 2 / y축의 ankle diameter over time은 보통 관절염 동물 모델에서 염증의 지표로써 보는 항목이기 때문에, Panaphix 10mg/kg (빨간선) 경구투여 시 염증의 완화를 표현형으로 확인할 수 있음).
(5) 표현형 외 그 기전에 있어서도 대표적인 세포 내 전염증 유도 복합체인 inflammasome의 활성화를 억제하여 그 생산물인 인터루킨-1베타 (IL-1beta) 및 인터루킨-18 (IL-18)의 발현을 감소시킴으로써, 염증 감소 및 통증 감소를 유도 (그림 3).
그림 3에 대해 설명해보자면, 염증 유도물질인 LPS (lipopolysaccharide) 처리 여부(-: 미처리 / +: LPS 1 ㎍/ml 처리) 와 파나픽스 (NaAsO2)를 다양한 농도 (0, 2.5, 5, 7.5, 10 μM)로 처리했을 때, 대표적 전-염증(pro-inflammatory) 인자인 iNOS (induced nitric oxide synthase), COX-2 (cycloxygeanse-2), TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha), IL-1β (interleukin-1beta)의 발현량을 확인. (β-actin은 상시발현 유전자로써, 비교를 위한 reference gene으로 사용).
그 결과, 모든 전염증성 사이토카인들의 발현이 농도의존적으로 감소하는 것을 확인할 수 있음.
1.3. COVID-19 치료제로써의 기전
그렇다면 위에서 확인한 Panaphix의 작용이 어떻게 COVID-19의 치료제로써 사용될 수 있을까? COVID-19의 주요 증상과 사망원인은 바이러스 침투에 따른 폐렴 증세인데, 이에 따라 폐포에 고름이 차게 되어 호흡 곤란 등의 온몸에 생명을 위협할 수준의 염증이 발생하는 패혈증 (sepsis) 증상으로 사망에 이르게 되는 것이다.
사망을 막기 위해서는 바이러스 자체를 퇴치하여 막는 방법과 침투가 되었더라도 폐에서 염증이 일어나지 않도록 하게 하는 방법이 있을 수 있다. 대부분의 현재 사용되고 있는 치료제들은 (그리고 개발 중인 치료용 백신들도) 바이러스 자체의 억제에 목적을 두고 있다면, Panaphix는 체내의 염증을 억제함으로써 패혈증 및 호흡 곤란 등이 일어나는 상황을 방지하는 것이다.
한편, 패혈증 등으로 온 몸에 엄청난 염증이 발생하는 것의 원인은 '사이토카인 폭풍 (cytokine storm)'*의 작용에 기인한다. 사이토카인이란, 세포를 뜻하는 사이토('cyto-')와 움직임을 뜻하는 카인('-kine')의 합성어로써, 세포들 간에 신호전달에 이용되는 다양한 물질을 뜻한다. 염증, 세포 성장, 세포분열, 세포사멸, 병원체 제거 유도 등 세포사에 있어 다양한 역할을 하며, 특정 자극에 대한 반응 및 길항 작용 등으로 체내가 안정되게 항상성을 유지할 수 있도록 해준다.
그런데, 바이러스 감염이 되었을 때 이를 체내에서 제거하고 항상성을 회복하기 위해서 '염증'을 유도하게 되는데, 바이러스의 양이 너무 많은 경우 염증을 유도하는 사이토카인 역시 과도하게 분비가 되게 된다. 과도하게 분비되어 마치 '폭풍'과 같이 온 몸에 분비된 사이토카인은 바이러스를 특이적으로 공격하도록 하지는 못하기 때문에, 숙주의 세포까지 공격해버리게 되고 이는 숙주의 세포 사멸 등으로 이어지게 되는 것이다.
Panaphix는 이러한 사이토카인 폭풍을 억제함으로써 COVID-19의 환자가 호흡곤란 등의 위급상황에 처하지 않게하고 바이러스에 대항할 수 있는 시간을 벌어다 줄 수 있다. 이는 다양한 전염증성 사이토카인들의 발현 억제를 통해서 가능한 일이다 (그림 4). (위 data로는 확인할 수 없으나 Inflammasome의 발현을 억제한다고 밝혔는데, Panaphix에 의해 발현이 감소한 IL-1β와 IL-18 (이 또한 관련 reference는 못 찾음) 은 대표적인 inflammasome 유래 사이토카인이므로 이는 합당하다고 판단된다.)
COVID-19의 주요 증상과 사망원인은 바이러스 침투에 따른 폐렴 증세... 폐포에 고름이 차게 되어 호흡 곤란 등의 온몸에 생명을 위협할 수준의 염증이 발생하는 패혈증 (sepsis) 증상으로 사망에 이르게 되는 것...
Panaphix는 체내의 염증을 억제함으로써 패혈증 및 호흡 곤란 등이 일어나는 상황을 방지하는 것...
이는 다양한 전염증성 사이토카인들의 발현 억제를 통해서 가능한 일이다...
2. 마치며
모든 치료제는 그 부작용이 아예 없는 것은 드물기 때문에, risk & benefit에 대한 파악을 정확히 한 후 개발해야하고 이번의 경우도 마찬가지란 생각이 든다. Panaphix가 임상 2, 3상에서 COVID-19 환자의 폐렴 증상을 치료하는데 성공할 수 있으나, 설사 그렇다 하더라도 체내 다양한 기능에 작용하는 사이토카인들의 발현을 전반적으로 모두 감소시키는 것이 과연 효과적인 전략인지는 의문이다. 예를 들어, 어린 아이들에게서는 COVID-19의 증상이 경미한 경우가 대부분인데, 이는 사이토카인 발현 체계가 미성숙되어 있는 것과 연관이 있을 수 있고, 만약 그렇다면 Panaphix는 오히려 면역계가 바이러스에 대항할 힘 조차 억제해버리는 독약으로 작용할 수도 있을 것이다. 그러므로, 처방 시 사용 가이드라인을 명확히 세우는 것이 중요해 보인다.
물론 중증환자 등 위급한 상황에서는 분명 요긴하게 쓰일 수 있는 물질이라 생각되며, COVID-19 뿐만 아니라 타 원인으로 인한 폐렴 및 패혈증에 대한 대증 치료제로써 범용적으로 사용될 가능성도 있다.
추가적으로 얼마나 국소적으로 바이러스 감염 부분에만 작용할 수 있을지도 치료제의 사용 허가에 있어 중요한 부분일 것이라 생각된다. (이전가지 PAX-1 제제의 장점으로 경구 투여가 가능하다는 점을 언급했는데, 이번 panaphix의 경우 폐에 작용하거나 적어도 기관지 등에 작용해야하므로 그 투여방법을 어떤 식으로 할지 지켜볼 일인 것 같다.)
끝으로, 맨 처음에 Panaphix가 COVID-19에 특이적인 치료제가 아니라는 말을 언급했는데, 이는 앞서 말했듯 Panaphix의 작용기전이 COVID-19의 원인물질인 SARS-CoV-2의 억제나 감염방지가 아닌 감염 후 염증 체계 억제를 통한 폐렴의 발생을 방지하는 물질로 그 근본적 원인을 target으로 하는 물질은 아니기 때문이다.
그럼에도, 해당 물질이 만약 임상2/3상을 통과하여 승인이 난다면, 전세계 많은 중증환자들의 생명을 살리는데 뜻깊게 쓰이길 바란다.
모든 치료제는 그 부작용이 아예 없는 것은 드물기 때문에, risk & benefit에 대한 파악을 정확히 한 후 개발해야한다. ... 사이토카인들의 발현을 전반적으로 모두 감소시키는 것이 과연 효과적인 전략인지는 의문이다. ... 처방 시 사용 가이드라인을 명확히 세우는 것이 중요해 보인다....
물론 중증환자 등 위급한 상황에서는 분명 요긴하게 쓰일 수 있는 물질이라 생각...
얼마나 국소적으로 바이러스 감염 부분에만 작용할 수 있을지도 치료제의 사용 허가에 있어 중요한 부분일 것 ...
Panaphix가 COVID-19에 특이적인 치료제가 아니라는 말을 언급했는데, 이는 앞서 말했듯 ... 염증 체계 억제를 통한 폐렴의 발생을 방지하는 물질로 그 근본적 원인을 target으로 하는 물질은 아니기 때문...
*IND(Investigational New Drug): 시험약을 사람에게 투여하기 위한 승인기관 (미국 FDA, 한국 식약처)의 승인을 요구
* Telomere sequence (텔로미어 시퀀스): 진핵생물 염색체의 말단 부분에 존재하는 염기서열 부분, 세포 복제 과정 중 DNA 중합효소는 DNA의 지연가닥(lagging strand)의 5' 말단 부분은 복제가 안되기에 이 텔로미어가 조금씩 짧아짐 / 특정 복제 한계 횟수 (Hayflick limit)를 넘어서면 세포 사멸 및 노화 진행
*사이토카인 폭풍 (cytokine storm): 바이러스 감염등으로 인해 염증을 유발하는 전염증성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine)들의 발현이 과도하여 감염물질 뿐만 아니라 체내 세포 등을 공격하는 현상 /
[1] https://biz.chosun.com/site/data/html_dir/2020/02/28/2020022801242.html
[2] http://w3.kirs.or.kr/download/tech/297_코미팜_기술분석보고서.pdf
[3] http://human.komipharm.co.kr/kr/project_panaphix.php
[4] https://www.thebell.co.kr/free/Content/ArticleView.asp?key=202002270607585220104635&svccode=
[5] Phatak, Pornima, et al. "KML001 cytotoxic activity is associated with its binding to telomeric sequences and telomere erosion in prostate cancer cells." Clinical Cancer Research 14.14 (2008): 4593-4602.
[6] Moon, Chang Hoon, et al. "KML001 displays vascular disrupting properties and irinotecan combined antitumor activities in a murine tumor model." PloS one 8.1 (2013).
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