1. Unmet medical need가 있는 COVID-19
최근 국내에 슈퍼 전파 사례가 발생하고 난 뒤 확진자가 연일 급증하고 있고, 이에 따라 정부는 2월 23일 감염병 위기 경보 수준을 최고 수준인 '심각' 단계로 격상하였다 [1]. 이전 게시글들에서 소개한 기존 약물들 단독 혹은 조합 (파필라비르, Fapilavir; 클로로퀸, Chloroquine phosphate; 렘데시비르, Remdesivir; 칼레트라, lopinavir + ritonavir의 혼합물)이 drug repositioning을 통해 COVID-19의 치료에 쓰이고 있으나 [2,3], 약효에 대한 개인차, 제품 수급, 부작용 등 그 한계점이 있어 지금도 꾸준히 전세계적인 사망자가 발생하고 있는 상황이다. 또한, 풍토병으로 매년 추가 감염자 및 사망자를 발생시킬 수 있다는 점 등은 분명히 신규한 COVID-19 치료제 개발의 필요성 즉, unmet medical need가 여전히 매우 크다는 것을 잘 말해준다.
한편, 'COVID-19 백신'이라는 이름으로 신규한 치료제 개발 (이노비오 파마수티컬스, Inovio Pharmaceuticals, Inc., (이하 Inovio)가 개발 중인 INO-4800)에 대한 소개가 있었기에 [4], 이를 정확히 이해하는데 도움이 되고자 관련 개념에 대한 정리와 함께 현재 주목을 받고 있는 INO-4800과 그 외 치료제들의 원리에 대해 소개해보고자 한다.
(* 쓰다보니 분량이 너무 길어져 가독성을 위해 2개의 글로 나누고, 그 중 이번 글에서는 치료용 백신의 개념과 그 종류에 대해서만 말하고자 한다.)
이전 게시글들에서 소개한 기존 약물들 단독 혹은 조합... 이 drug repositioning을 통해 COVID-19의 치료에 쓰이고 있으나, 약효에 대한 개인차, 제품 수급, 부작용 등 그 한계점이 있어 ... 신규한 COVID-19 치료제 개발의 필요성 즉, unmet medical need가 여전히 매우 큰 크다는 것을 잘 말해준다....
'COVID-19 백신'이라는 이름으로 신규한 치료제 개발...에 대한 소개가 있었기에, 이를 정확히 이해하는데 도움이 되고자 관련 개념에 대한 정리와 함께 현재 주목을 받고 있는 INO-4800과 그 외 치료제들의 원리에 대해 소개해보고자 한다.... ...
그 중 이번 글에서는 치료용 백신의 개념과 그 종류에 대해서만 말하고자 한다.
2. COVID-19 치료제? 백신? 무엇이 맞는 말인가
2.1. 치료용 백신의 등장
'백신 (vaccine)'이라는 단어는 자칫 오해를 불러일으킬 수도 있다. 이는 흔히 백신에 대해 형성된 이미지가 예방의 개념으로 강하게 자리잡고 있기 때문일 것이다. 실제로, 근대 백신의 시초라 할 수 있는 Edward Jenner의 우두법* 역시 대표적인 질병 (천연두) 예방법이다 [5]. 그러나 최근에는, 생명공학기술의 발달 및 면역계에 대한 이해가 심화됨에 따라 치료 목적의 백신에 대한 개념이 제안되고 실제로 질병 치료에 이용되거나 암 등의 주요 파이프라인*으로 치료용 백신의 개념이 적용되고 있다.
전통적 개념의 백신이 질병에 걸리지 않은 사람에게 '예방'의 관점에서 적용되는 것이라면, 치료용 백신은 바이러스 등에 이미 감염이 진행된 환자의 면역계가 활성화되는 것을 도와줌으로써 질병을 '치료'하는 것이다. 백신이 질병에 대해 대항할 수 있게 숙주의 면역계를 '훈련'시키는 것이라면, 전통적인 예방 백신은 아직 침입하지 않은 질병에 대해 미리 '훈련'시키는 것이고 치료용 백신은 이미 침입하였지만 이에 제대로 대응하지 못하고 있는 질병에 잘 대응할 수 있게 속성의 '훈련'을 진행하는 것이다.
최초의 치료용 백신은 2010년에 Dendreon사가 개발한 'Provenge'*가 전립선암 (prostate cancer)에 대한 암백신으로 FDA 승인을 받은 케이스인데 [6], 최근에는 인공지능과 빅데이터 기술 등이 발달하는 점, 개인 맞춤형 백신 (personalized vaccine)에 대한 연구가 주목받는 점, 면역치료적 관점으로 암이나 알츠하이머 등의 난치병이 치료 가능성을 보이는 점 등에 의해 앞으로는 예방 백신보다 치료 백신에 대한 시장이 더욱 커질 것으로 예상되고 있다 [7]. 바야흐로, 치료용 백신 (therapeutic vaccine)의 시대가 온 것이다.
'백신 (vaccine)'이라는 단어는 자칫 오해를 불러일으킬 수도 있다. 이는 흔히 백신에 대해 형성된 이미지가 예방의 개념으로 강하게 자리잡고 있기 때문일 것이다. ...
전통적 개념의 백신이 질병에 걸리지 않은 사람에게 '예방'의 관점에서 적용되는 것이라면, 치료용 백신은 바이러스 등에 이미 감염이 진행된 환자의 면역계가 활성화되는 것을 도와줌으로써 질병을 '치료'하는 것이다. 백신이 질병에 대해 대항할 수 있게 숙주의 면역계를 '훈련'시키는 것이라면, 전통적인 예방 백신은 아직 침입하지 않은 질병에 대해 미리 '훈련'시키는 것이고 치료용 백신은 이미 침입하였지만 이에 제대로 대응하지 못하고 있는 질병에 잘 대응할 수 있게 속성의 '훈련'을 진행하는 것이다. ...
앞으로는 예방 백신보다 치료 백신에 대한 시장이 더욱 커질 것으로 예상되고 있다. 바야흐로, 치료용 백신 (therapeutic vaccine)의 시대가 온 것이다.
2.2. 바이러스 감염에 대한 치료용 백신
2.2.1. 세포성 면역 유도백신 (T cell vaccine)과 항원 전달 방식의 어려움
한편 바이러스에 만성적으로 감염되었을 경우 체내에서 충분한 항체를 생산해내지 못한다는 뜻이기 때문에, 치료용 백신을 이용한 면역계 활성화가 매우 중요하다. 또한, 바이러스는 그 변종이 너무 빨리 나타나기 때문에 (특히, 이번 SARS-CoV-2와 같은 코로나 바이러스는 RNA 바이러스이기 때문에 더 심하다) 초기 백신 개발 방식을 통한 항체성 면역반응으로 방어하기에는 항원 인식과 항체 생성 간 시간 term의 존재 등으로 역부족일 수 있다.
이에 대안적으로 제시가 된 것이 세포성 면역 유도백신 (T cell vaccine)의 개념이다. 이는 바이러스가 숙주를 감염한 초기에 감염 세포를 제거하는 killer T cell (=cytotoxic T cell, effector T cell)의 반응을 광범위하게 유도함으로써 치료를 하는 세포성 면역 (cell-mediated immunity)에 기초한 방법이고, 이후 약효성은 유지 및 증진시키면서 안전성을 높히기 위한 multi-epitope specific T cell immunity 기법으로 발전하기도 하였다 [8].
이 때 중요한 것은 항원을 얼마나 효과적으로 전달시켜서 세포성 면역을 유도시키느냐가 관건인데, 이에는 병원성이 제거된 바이러스 벡터 (ex) adenovirus, adeno-associated virus, retrovirus)를 이용한 viral transfection이나 plasmid, liposome 등 비바이러스 벡터를 이용한 non-viral transfection을 이용한 방법이 시도되었으나 모두 장단점이 존재한다.
전자의 경우, in vitro (시험관) 상에서 killer T cell의 세포성 면역 유도능력이 관찰하는데 성공하였으나, in vivo challenge 실험 (실제 동물에 질병 바이러스 감염시킨뒤 그 효과를 보는 실험)에서는 성공 확률이 매우 떨어진다는 한계에 부딪혔다. 또한 바이러스를 사용함에 따른 근본적인 안전성 문제와 vector 내 삽입 가능한 유전자 크기의 제한이 있는 점 등 역시 치료제 개발의 전략으로써 매력을 떨어뜨리는 요인이 되었다.
한편, 비바이러스 벡터는 자가 복제나 면역반응을 유발하지 않고, 제조가 용이하다는 장점도 있어 plasmid, liposome 등을 이용한 연구가 진행되었으나 [9], 바이러스벡터에 비해 낮은 전달 효율성이나 일시적인 (transient) 유전자 발현 등의 단점이 존재한다.
바이러스는 그 변종이 너무 빨리 나타나기 때문에 초기 백신 개발 방식을 통한 항체성 면역반응으로 방어하기에는 항원 인식과 항체 생성 간 시간 term의 존재 등으로 역부족일 수 있다. 이에 대안적으로 제시가 된 것이 세포성 면역 유도백신 (T cell vaccine)의 개념이다. ...
이 때 중요한 것은 항원을 얼마나 효과적으로 전달시켜서 세포성 면역을 유도시키느냐가 관건인데, ...viral transfection이나 ... non-viral transfection을 이용한 방법이 시도되었으나 모두 장단점이 존재한다. ...
2.2.2. DNA vaccine*의 가능성
DNA vaccine은 특정 질병에 대항함에 있어서 항원 자체가 아니라 항원에 대한 정보가 담긴 유전물질 DNA를 숙주에게 주입하여 항원을 발현시키는 방식으로 면역계를 활성화 하는 형태이다. 이는 바이러스 벡터를 이용하거나 항원을 이용하는 백신에 비해 다양한 이점이 있기에 백신으로써 각광을 받고 있는데, 대표적인 이점은 다음과 같다.
2.2.2.1. DNA vaccine의 이점
1) 안전성 - 병원체 자체의 주입이 아니고, DNA 자체는 항원으로써의 역할을 하지 못하여 면역체계에 감지되지 않으므로 바이러스 벡터나 항원을 이용하는 것보다 훨씬 안전
2) 높은 특이성 - 항바이러스의 목적을 예로 들면 인터페론과 같은 사이토카인(cytokine)류를 사용할 때가 많은데 이는 바이러스뿐만 아니라 숙주에도 영향을 주기 때문에 부작용이 발생하는 단점이 발생할 수 있으나, DNA백신은 바이러스와 관련된 항원만을 생산하여 off-target을 줄일 수 있음 (이는 타 백신의 이점이기도 함)
3) 다기능성 - 세포 안에서 항원이 생성되어 체액성 면역과 세포성 면역이 모두 일어나 예방용 뿐만 아니라 치료용 백신으로 사용 가능
4) 지속성 - 전달된 DNA에 의해 지속적으로 항원이 생산될 경우, 약물 투여 빈도를 낮추고 치료비용도 낮아질 수 있음
5) 생산의 용이성 - 체외에서 인공적 대량생산이 불가능한 case에 대한 백신의 개발이 가능 / 여러 병원체에 대한 epitope 정보를 유전자에 배치시켜 다양한 병원체를 막을 수 있음 (ex) multivalent vaccine) / plasmid와 같은 naked DNA를 사용하기 때문에 제품화 시 단기간 제조가 가능하며 높은 순도로 정제 가능 / 경구 투여용 등으로 개발도 가능
6) 보관의 용이성 - 단백질 등으로 주로 이루어진 항원에 비해 변성 의 위험이 적어 저장성이 뛰어남
물론 이 DNA vaccine 역시 다당류 백신을 대체할 수 없다는 점, 살아있는 병원체에 비해 약한 면역반응, DNA에 대한 항체 형성의 위험성, 숙주의 DNA 내로 삽입 시 돌연변이 발생의 가능성, 사용한 shuttle vector의 종류에 따라 항생제 내서의 문제점 등 단점이 지적되고 있다. 그러나, 세포성 면역을 유도할 수 있다는 이점은 분명 치료용 백신으로써 DNA vaccine의 높은 가능성을 보여준다.
실제로, DNA vaccine은 상용화된 사레들도 있는데, 최초는 2005년 미국에서 Wyeth사는 말에 대한 West Nile virus 감염 치료제 (West Nile-Innovator®) 를 승인받은 사례이고, 이외에 동물용 백신으로 승인된 사례가 몇 가지 있다. 인간의 사례에서 아직 승인사례는 없지만, Inovio사는 HPV (인유두종 바이러스) E6 E7을 타깃 항원으로 선정한 DNA 기반의 치료백신 VGX-3100을 통해 항원 특이적인 T cell 반응을 유도함으로써 평균 50%의 치료율을 보인 긍정적 사례도 보고되고 있다. [10]. 다음 글에서 설명할 COVID-19 치료용 백신 후보물질인 INO-4800 역시 Inovio사가 개발 중인 DNA vaccine이다. 해당 그룹은 DNA vaccine 관련 연구에 대한 경험이 풍부하여, 자궁경부전암 DNA백신 VGX-3100이 지난 2019년 6월 26일 임상 3상에 돌입하였고 [11], 이외에도 다양한 DNA vaccine 기반의 파이프라인을 가지고 있다는 특징이 있다 [12].
바이러스 벡터를 이용하거나 항원을 이용하는 백신에 비해 다양한 이점이 있기에 백신으로써 각광을 받고 있는데, 대표적인 이점은 다음과 같다. ... 물론 이 DNA vaccine 역시 ... 단점이 지적되고 있다. 그러나, 세포성 면역을 유도할 수 있다는 이점은 분명 치료용 백신으로써 DNA vaccine의 높은 가능성을 보여준다. ...
2.2.2.2. DNA vaccine의 작용기전
DNA vaccine은 면역반응을 유도할 항원에 대한 유전자가 포함된 plasmid의 형태인데, 생산의 용이성과 체내 유입 시 단백질 발현의 기능을 위해서 동물세포와 박테리아에서 모두 적용가능한 shuttle vector를 이용한다. 이후 숙주 내로 주입된 DNA vaccine은 전사, 번역 과정을 거쳐 항원을 생산하게 되고, 이는 세포질의 proteasome에 의해 chopping된 후 MHC class Ⅰ에 얹혀서 세포표면에 presenting이 된다. 이를 CD8+ T cell (위에서 언급한 killer T cell)에 인지되어 세포성 면역, 즉 감염된 세포를 제거하게 되는 것이다 (그림 2).
거기에 더하여, 생체 내 발현된 항원 단백질이 항원 제시 세포 (antigen presenting cell)인 B cell 혹은 대식세포 내로 포획되면, 세포 내 lysosome에서 MHC class Ⅱ에 얹혀서 세포 표면에 representing, 이는 CD4+ T cell (helper T cell)에 인지되어 체액성 면역반응을 활성화, 즉 항체 생성을 통한 항원항체 반응을 유도하게 되는 것이다 (그림 2).
전달 방식은 electroporation (전기천공법)*, gene gun (유전자 총)*, patch (패치), transfersome (트랜스퍼좀) 등의 방식이 있을 수 있는데, DNA의 숙주 세포 내에 얼마나 높은 효율로, 균등하게 들어가냐가 관건이기 때문에 해당 기술이 백신 개발에 있어서 매우 중요하다. 다음 글에서 설명할 Inovio의 INO-4800의 경우, 해당 회사가 가지고 있는 독보적인 electroporation 기술 (Cellectra®)이 접목되어 있고, 앞서 말한 자궁경부전암 DNA백신 VGX-3100 역시 해당 electroporation 기술을 이용해 성공한 사례 [13]가 있었기에 COVID-19 백신 개발에 대한 투자유치에 성공한 것으로 예상된다.
DNA vaccine은 면역반응을 유도할 항원에 대한 유전자가 포함된 plasmid의 형태인데, 생산의 용이성과 체내 유입 시 단백질 발현의 기능을 위해서 동물세포와 박테리아에서 모두 적용가능한 shuttle vector를 이용한다. ...
이후 숙주 내로 주입된 DNA vaccine은 전사, 번역 과정을 거쳐 항원을 생산하게 되고, ... CD8+ T cell (위에서 언급한 killer T cell)에 인지되어 세포성 면역, 즉 감염된 세포를 제거하게 되는 것이다....
거기에 더하여, CD4+ T cell (helper T cell)에 인지되어 체액성 면역반응을 활성화, 즉 항체 생성을 통한 항원항체 반응을 유도하게 되는 것이다....
맨 처음 제목에서 던진 질문으로 돌아가보자. COVID-19 치료제? 백신? 무엇이 맞는 말인가. 이는 결국 어떠한 관점으로 보느냐에 따라 모두 맞는 단어일 수 있다. 이전에 얘기한 Remdesivir, Fapilovir, Chloroquine phosphate, Kaletra 등은 다른 적응증에 시험이 되고 있거나 허가가 난 약물이기에, 이들이 COVID-19에 대한 치료에 쓰인다면 drug repositioning에 의한 치료제이다. 또한, 백신 중에는 전통적 예방의 개념만이 아닌 치료용 백신의 개념이 생겨나 각광을 받고 있기 때문에, 다양한 COVID-19 (치료용) 백신 파이프라인이 개발 중에 있는 것이다. 그 중에서도 DNA vaccine이 가장 가능성이 높을 것으로 기대를 받고 있기 때문에 INO-4800과 같은 물질이 대규모의 투자를 지원받을 수 있었다.
이번 글에서는 치료용 백신의 개념과 그 중 DNA vaccine의 전도유망함을 알아보았고, 이 다음 글에서 이번 COVID-19 백신 개발에 있어 주요 파이프라인인 Inovio사의 INO-4800에 대해서 좀 더 자세히 알아보도록 하겠다.
맨 처음 제목에서 던진 질문으로 돌아가보자. COVID-19 치료제? 백신? 무엇이 맞는 말인가. 이는 결국 어떠한 관점으로 보느냐에 따라 모두 맞는 단어일 수 있다. ...
전통적 예방의 개념만이 아닌 치료용 백신의 개념이 생겨나 각광을 받고 있기 때문에, 다양한 COVID-19 (치료용) 백신 파이프라인이 개발 중에 있는 것이다. 그 중에서도 DNA vaccine이 가장 가능성이 높을 것으로 기대를 받고 있기 때문에 INO-4800과 같은 물질이 대규모의 투자를 지원받을 수 있었다. ...
* 우두법: 천연두에 대한 예방법으로, 인체에 덜 치명적인 우두 환자의 고름을 접종하여 질병을 예방하는 인공 면역법의 일종/ 현대 백신의 분류법상으로는 목표 병원체와 유사한 병원체를 이용한 이종백신 (heterotypic vaccine)에 해당 / variolae vaccinae(우두)로부터 vaccine, vaccination이란 용어가 파생됨
* 파이프라인: 연구실에서 개발 중인 신약 제품군
* 임상 1상: (보통 전임상시험을 거친) 물질의 효과와 부작용을 사람을 대상으로 시험하는 임상시험은 시판 허가 전 3단계와 시판 후 임상시험으로 이루어지는데, 이 중 시판 허가 전 맨 첫 단계 / 2-30명 수준의 정상인을 대상으로 약물의 안전성을 시험 (tolerance, PK/PD) / FIH (First In Human Trial) or FTH (First Trial in Human)로도 불림
* NDA (New drug application): 임상시험이 성공하게되면 그 결과를 FDA등에 제출하여 신약으로써 시판허가를 신청하는 단계 / 국내외의 PK, PD, 용량반응, Safety, Efficacy 등의 정보 포함
* Provenge: Sipuleucel-T의 전립선암 백신 제품명 / 환자의 수지상세포를 추출, 이를 전립선암 조직에서 세포막성분인 prostatic acid phosphate (PAP)와 GM-CSF 노출시킴으로써 면역기능을 획득하게 하는 자가종양백신 (autologous tumor vaccine)
* DNA vaccine: 항원의 정보를 담은 DNA를 숙주에 주입함으로써 병원체에 대한 면역을 가지게 유도하는 백신
* Electroporation (전기 천공법): 세포에 전기자극을 줌으로써 순간적인 세포막의 투과성을 증진시켜 유전자 등을 주입할 수 있게 하는 방법
* Gene gun (유전자 총): 금 등의 금속입자에 DNA를 코팅한 후 고압가스나 화약으로 순간적으로 세포에 발사함으로써 세포내에 도입하는 방법
Reference
[1] https://www.yna.co.kr/view/AKR20200223059100017
[2] https://komok.tistory.com/7
[3] https://komok.tistory.com/9
[4] https://www.yna.co.kr/view/AKR20200131044200009
[5] Esparza, José. "Early vaccine advocacy: Medals honoring Edward Jenner issued during the 19th century." Vaccine 38.6 (2020): 1450-1456.
[6] Cheever, Martin A., and Celestia S. Higano. "PROVENGE (Sipuleucel-T) in prostate cancer: the first FDA-approved therapeutic cancer vaccine." Clinical Cancer Research 17.11 (2011): 3520-3526.
[7] 생명공학정책연구센터, BioINdustry No. 138(2019-6) 글로벌 백신 시장현황 및 전망, 2019.
[8] 윤진원, 항암 면역치료 백신, 허상인가 희망인가?, 국가항암신약개발사업단 항암신약동향 기술&시장동향, 2018.
[9] 이혜미, 유전자 치료(gene therapy) 방법 및 연구 동향, BRIC View 동향리포트, 2016.
[10] Trimble, Cornelia L., et al. "Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial." The Lancet 386.10008 (2015): 2078-2088.
[11] http://ir.inovio.com/news-and-media/news/press-release-details/2019/Inovio-Completes-Enrollment-of-VGX-3100-Phase-3-Trial-REVEAL-1-for-the-Treatment-of-HPV-Related-Cervical-Pre-cancer/default.aspx
[12] https://www.inovio.com/product-pipeline
[13] Bagarazzi, Mark L., et al. "Immunotherapy against HPV16/18 generates potent TH1 and cytotoxic cellular immune responses." Science translational medicine 4.155 (2012): 155ra138-155ra138.
기타 참고 문헌
한국과학기술정보연구원, 백신, 2002.
Morrow, Matthew P., and David B. Weiner. "DNA drugs come of age." Scientific American 303.1 (2010): 48-53.
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