1. COVID-19의 팬데믹 (pandemic)
아직 WHO의 공식 선언은 없지만 사실상 펜데믹(*3월 12일 추가본 - 드디어 WHO가 3월 11일 COVID-19에 대해 팬데믹을 선언했다[0].)과 다름없는 대규모 감염 및 지역사회 감염사례가 전세계에서 지속적으로 보고되고 있고 , 이제는 아시아를 넘어 유럽과 아메리카 대륙에 본격적인 지역사회 감염이 진행되고 있어 앞으로 감염자 수와 사망자 수가 늘어날 확률이 높아진 상황이다 [1]. 높은 확률로 기온과 습도가 높아지는 6-7월 이후에는 대유행 사태가 일시적으로나마 진정될 것으로 보이나, 싱가포르 등과 같은 온난습윤한 기후에서 대규모 확진자가 발생한 점 [2] 등을 보았을 때 일부 과학자가 지적하듯 이번 SARS-CoV-2가 이전 코로나바이러스들과 같은 계절성 특성을 보일지는 미지수이다 [3].
이에 세계 각국의 연구자들은 이번 대유행 사태를 능동적으로 해결하기 위해 기존 약물들의 drug repositioning을 통한 치료법 개발과 함께 다양한 치료제 혹은 치료용 백신 파이프라인을 연구하고 있다. COVID-19에 대해 미국 FDA로부터 승인된 MCM (medical counter-measure)*은 아직까지 진단이나 백신, 치료제 모두에 있어 승인된 사례가 없지만, 이번 사태는 아시아 중심으로 일어난 위급한 상황이기에 중국, 한국 등의 나라에서는 긴급사용허가 등의 제도를 통해 진단이나 치료법을 승인하여 적용하고 있다. 이에 지난 몇 번의 글들을 통해 대표적으로 소개한 기존 약물들을 이용한 치료법들과 함께 연구가 진행 중인 주요 파이프라인에 대해서 일목요연하게 정리하고, 그 중 개발 전략이나 종류에 있어 특이사항이 있는 것은 간략하게 부가 설명하고자 한다.
*MCM (medical counter-measure): 특정 질병의 발생이나 이외 다양한 화학적, 생물학적, 방사성의 물질등으로부터 공중 보건에 위급상황이 생겼을 때 사용(진단, 예방, 보호, 치료 등)할 수 있는 FDA에 의해 규제되는 biologics, drugs, devices의 총체.
사실상 펜데믹과 다름없는 대규모 감염... 세계 각국의 연구자들은 이번 대유행 사태를 능동적으로 해결하기 위해 기존 약물들의 drug repositioning을 통한 치료법 개발과 함께 다양한 치료제 혹은 치료용 백신 파이프라인을 연구...
진행 중인 주요 파이프라인에 대해서 일목요연하게 정리하고, 그 중 개발 전략이나 종류에 있어 특이사항이 있는 것은 간략하게 부가 설명하고자 한다. ...
2. COVID-19 치료방법 및 치료제/치료용 백신 파이프라인 현주소
COVID-19 치료제 관련 연구는 크게 2가지, ‘기존 약물들을 확진자들에게 적용해 보는 방식’과 ‘새롭게 사용 승인을 받기 위해 연구되고 있는 파이프라인들’로 나눌 수 있다.
기존 약물들의 경우 앞서서 인체에서의 안전성이나 SARS, MERS 등 유사 바이러스 감염 시 치료 효과에 대한 정보가 보고되어있기에 이들은 좀 더 신속하게 COVID-19 치료에 사용될 수 있었다. 반면, 새롭게 연구되고 있는 파이프라인들은 효능에 앞서 안전성에 대한 검증이 필요하기에 어쩔 수 없이 개발에 좀 더 많은 시간이 소요되나 좀 더 COVID-19 특이적인 목적으로 개발되는 경우가 많기에 그 효능이 더 뛰어날 확률이 높다. 또한, 최근에는 DNA vaccine 등을 설계하는데 있어 platform이 구축된 경우도 많기에 안전성에 대한 부분에서 문제가 생길 소지가 적으면서 보다 신속한 개발이 가능할 것으로 기대되는 사례들도 존재한다.
새롭게 연구되는 파이프라인들을 다시 분류해보면, ‘drug (= therapeutics)’와 ‘vaccine’로 나눌 수 있다.
Drug는 직접적인 질병의 치료가 목적이며, 기존 약물들처럼 chemical인 경우가 많은데, 주로 주목받는 파이프라인은 아예 신규한 구조라기보다는 기존 drug중에서 아직 판매승인된 사례는 없지만 유사한 질병에 대한 임상이 진행 중인 경우 (ex: 길리어드 Gilead의 렘데시비르 remdesivir)거나 관련 질병은 아니지만 약물의 효과가 치료제로 사용 시 이익을 줄 것으로 예상되는 경우(ex: 코미팜 Komipharm의 파나픽스 panaphix의 사이토카인 폭풍 억제효과)가 대표적이다. 또한, 항원에 결합할 수 있는 항체를 설계 (ex: 리제네론 Regeneron Pharmaceuticals의 REGN3048, REGN3051)하여 바이러스를 중화(neutralization)시키는 방식도 존재한다.
Vaccine은 환자 등 숙주의 면역계를 활성화시켜 병에 대항할 수 있게 하는 것으로, 주로 원인 병원체인 SARS-CoV-2의 항원 정보를 이용하여, 이에 체내에서 자체적인 항체 생성을 유도할 수 있도록 하는 방식 (ex: 이노비오 inovio의 INO-4800, 모더나 moderna의 mRNA-1273)이 대표적이다.
COVID-19 치료제 관련 연구는 크게...‘기존 약물들을 확진자들에게 적용해 보는 방식’과 ‘새롭게 사용 승인을 받기 위해 연구되고 있는 파이프라인들’...
새롭게 연구되는 파이프라인들을 다시 분류해보면, 치료 목적의 ‘drug (= therapeutics)’와 숙주 면역계 활성화 목적의 ‘vaccine’로 나눌 수 있다...
아래는 COVID-19 주요 파이프라인에 대한 정보를 WHO가 3월 4일에 발표한 'Draft landsacpe of COVID-19 candidate vaccines'와 웹 상에서 발견한 임상 진행 목록을 정리한 자료를 이용하여 만든 표이다 (그림 1).
(ref 1: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf ref 2: https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/nyheder/temaer/ny-coronavirus-covid-19/~/media/5B83D25935DF43A38FF823E24604AC36.ashx#page13)
COVID-19 파이프라인
2.1. Drug
Drug는 크게 anti-viral drug, stem cell therapy, immune-modulating (anti-inflammatory) drug 등으로 나눌 수 있다.
- Anti-viral drug
: 주로 바이러스에 직접적으로 영향을 주는 물질인데, RNA polymerase inhibitor, protease inhibitor 등으로 바이러스의 복제 (replication)나 조립 (assembly)을 억제하는 것이다. (바이러스는 증식을 위해 숙주세포 감염-유전물질 복제-외피 단백질 생산-조립-출아/나출*의 생활사를 거친다.) Remdesivir, kaletra, favipiravir, oseltamivir가 대표적이고 주로 핵산검사를 통한 바이러스 미검출 혹은 임상적 지표 개선을 통해 평가한다. 이 중 remdesivir의 경우 여러 개의 임상 3상이 진행 중이라 4~5월에 결과가 나올 예정이다. 가장 선제적으로 치료에 사용되었던 kaletra의 경우 사후평가 (임상4상)가 진행 중이다.
*출아(budding) / 나출(naked) - 비리온 (바이러스 입자)이 조립되면서 곧바로 세포 밖으로 분출 / 비리온이 조립된 후 나올 때 숙주세포를 찢으면서 나오는 것
- Stem cell therapy
: 폐렴증상으로 인한 폐포 손상을 복구하기 위해 줄기세포 주입 후 분화하는 치료법이 추진되고 있는데, 가장 빠른 진행상황 (NCT04288102, [4])은 MSCs(mesenchymal stem cells, 중간엽 줄기세포) 주입효과에 대한 임상 2상이다. 임상지표 개선 및 부작용 여부 등을 확인하는데 그 결과는 올해 12월 말 (primary outcome은 8월)에 나올 예정이다.
- Immune-modulating drug
주로 폐에서의 염증을 억제함으로써 과도한 폐포 손상 및 사이토카인 폭풍 등을 방지하는 목적이다. 크게 glucocorticoid, immunoglobulin, monoclonal antibodies 등이 이에 해당한다. (Pre-clinical stage이지만 이전에 소개한 코니팜의 panaphix도 여기로 분류할 수 있다.)
Glucocorticoid는 피부 트러블로 병원을 갔을 때 자주 처방해주는 스테로이드(steroid)의 한 종류인데, 지용성이기 때문에 세포막 투과 후 세포질 내 수용체 (receptor)와 결합, receptor-ligand complex의 형태로 세포 핵 내로 전이, 염색체의 수용체에 작용하여 특정 gene의 발현을 조절한다. 이 때 주로 항염증 유전자는 증진되고, 전염증 유전자는 발현이 억제되어 항염증의 기능을 가진다.
Immunoglobulin (면역글로불린)은 병원체에 binding하여 opsonization (둘러싸서 무력화)하거나 항체의존성 세포 매개 세포독성, 세포내 항체 매개 단백질 분해 등을 유발하여 바이러스 등 원인물질을 억제한다. 그 중 monomer이자 혈액에서 주로 역할 하는 IgG의 경우, subtype이 몇 가지 있고 이들의 비율에 따라 염증의 정도가 바뀌어 염증을 조절할 수 있다 [5]. (추가적으로 염증 부위로 백혈구 등이 이동하는 것을 억제하기도 한다.) 이러한 특성 때문에 병원체에 의한 염증을 치료하는데에 자연 회복, 백신 접종 등으로 특이적 항체의 역가가 높은 사람의 혈청을 이용하여 이를 환자에게 치료하는 방식 (‘일명 면역글로불린 치료’)을 이용한다. 이번 COVID-19 치료에 있어서는 회복 환자의 혈청을 이용하여 임상적 지표가 개선되는지를 보는 임상실험이 진행 (ChiCTR2000030010, [6]) 되고있다.
Monoclonal antibodies (단일클론항체)는 단 하나의 항원결정기(epitope)과만 결합할 수 있는 항체로써, 그 target을 어떤 것으로 하냐에 따라 그 기능이 다양해질 수 있다. 예를 들어 이전에 잠깐 언급했던 항원단백질 등을 target으로 하는 항체의약품 (리제네론 Regeneron의 REGN3048, REGN3051)도 있을 수 있으나, 전염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 기능을 가지도록 하여 염증 억제제로도 가능하다. 실제로, 현재 IL-6 receptor에 결합하여 해당 signaling을 억제하는 단일클론항체인 Roche의 Toclizumab(상품명 Actemra)은 본래 류머티즘 관절염 치료용으로 FDA승인을 받았으나 현재는 COVID-19 감염 시 폐렴증상을 억제하기 위한 용도로 사용될 수 있는지 phase 4에 돌입한 상태이다 [7]. (비슷한 예로 Regeneron의 mAb인 Kevzara도 IL-6 pathway blocker이다.) (추가적으로 한국 회사인 이뮨메드 immuneMed가 바이러스 감염세포에 특이적으로 결합하는 HzVSFv13주에 대해 임상2상 실험을 식약처로부터 허가받았다 [8].)
- 그 외
그 외에도 chloroquine과 같이 이미 COVID-19 치료에 사용되고 있는 치료제에 대한 phase 4 (ChiCTR2000029542, [9])나 기타 소재들 (ex) Vitamin C, alpha lipoic acid, probiotics, microbioa transplantation) 등의 다양한 시도들이 진행되고 있다.
Drug는 크게 anti-viral drug, stem cell therapy, immune-modulating (anti-inflammatory) drug 등으로 나눌 수 있다. ...
- Anti-viral drug: 바이러스의 복제 (replication)나 조립 (assembly)을 억제하는 것
- Stem cell therapy: 폐포 손상을 복구하기 위해 줄기세포 주입 후 분화
- Immune-modulating drug: 염증을 억제함으로써 과도한 폐포 손상 및 사이토카인 폭풍 등을 방지
2.2. Vaccine
다음으로 vaccine은 앞서 말했듯이 COVID-19 원인 병원체인 SARS-CoV-2의 생체 혹은 그 일부를 이용하여 숙주의 면역계를 활성화시켜 질병의 치료 (및 예방)에 사용하고자하는 소재로써, 크게 Live-attenuated virus, replicating viral vector, non-replicating viral vector, protein subunit vaccine, DNA vaccine, RNA vaccine, biomimetic로 구분 할 수 있다.
- Live-attenuated virus
: 생백신이라고도 하며 주로 병원체 바이러스의 virulence를 줄이도록 변형시킨 바이러스를 말하는데, 병원성은 약해졌으나 본 바이러스에 대한 항체 생성이 가능할수 있다는 장점이 있어 이미 수두, 로타장염 등에 대한 치료용백신으로 사용되고 있다. 이번 COVID-19에 대해서도 그 원인균인 SARS-CoV-2에 대한 deoptimized live attenuated virus를 Codagenix와 Serum Institute of India가 함께 전임상 실험 중에 있다 [10]. 약독화 생백신이 일반적으로 가진 병원성 형태로의 변형 가능성, 일정 잠복기가 지난 후 효과가 나타난다는 점 등을 얼마나 효과적으로 극복하느냐와 함께, 임상에 참여할 피험자를 확보하는 작업 등이 향후 과제로 보인다.
- Replicating / Non-replicating viral vector
: 둘 다 바이러스 고유의 증식 기전을 이용하여 숙주세포를 감염, 유전자 운반체로써 사용하는 것인데, 전자는 자가증식이 가능한 것을 뜻하며, 후자는 자가증식이 불가한 바이러스성전달체이다. 다수의 유전자치료제는 그 전달효율 때문에 바이러스성 벡터를 사용하고, 이번 COVID-19 치료용백신에 있어서도 항원 정보를 가진 바이러스성 벡터를 환자에게 주입하여 SARS-CoV-2에 대한 면역력을 획득하고자 하는 시도가 있다. (이전에 많은 바이러스 감염병에 시도해본 사례가 있어 효율적인 개발이 가능할 것이나 아직 3/20일까지 임상 진행 중인 것은 파악하기로 없다.)
- Protein subunit vaccine
: 병원체 중 항원결정기 (epitope) 부분만을 따로 수득 혹은 생산하여 만드는 백신이다. 항원성은 있지만 병원성은 없다는 장점이 있고, 최근에는 항원결정기 부분을 예측하고 그 서열을 규명하는 기술이 발달하여 항원결정기 부분만을 재조합 단백질로 발현, 생산하는 재조합백신도 많이 개발되고 있다. 이번 COVID-19는 S protein이 항원이라고 연구결과가 많이 보고되어있기에 이를 전체 혹은 일부를 이용한 백신 파이프라인들이 여러 회사들에 의해 전임상에서 연구되고 있다.
대표적인 예로 Sanofi Pasteur와 Clover biopharmaceuticals+GSK가 주목을 받고 있다.
Sanofi Pasteur의 경우 이전 SARS virus에 대해 전임상 연구를 하여 소기의 결과를 도출한 경험이 있고 이번 역시 그때와 유사한 전략으로 진행을 한다. 항원의 DNA sequence를 baculovirus expression platform에 주입하여 항원단백질을 생산하고자 한다 [11].
다음으로, Clover Biopharmaceuticals Inc. / GSK가 공동으로 진행하는 것의 경우, S protein 3개가 서로 공유결합으로 묶인 trimer의 형태인 것이 특징이다. 이는 많은 disease target 혹은 RNA virus antigen들이 자연 상태에서는 protein 1가닥이 독립적으로 존재하는 것이 아닌 3가닥이 뭉친 삼합체의 형태로 있다는 점 (receptor가 trimerization하는 경향이 있는듯?)을 착안하여 만든 자사의 Trimer-Tag기술 트라이머-태그©기술(Trimer-Tag©Technology) [12]을 COVID-19 치료용백신으로 활용 중에 있다. 여기에 GSK는 protein subunit vaccine의 주요 단점인 낮은 면역원성을 보강하기 위해 adjuvant를 제공하여 S-Trimer를 개발하기로 하였다 [13]. (GSK는 H1N1 인플루엔자 백신 Pandemrix에 면역증강제 AS03 -스쿠알렌, DL-토코페롤, polysorbate로 구성- 를 포함시켜 성공한 사례가 있다.)
- DNA vaccine
: 항원 단백질에 대한 정보가 담긴 DNA sequence를 환자 등 치료 대상에게 직접 주입하여, 체내에서 항원이 생성 및 타겟 병원체에 대한 면역력 획득을 목적으로 한다. DNA sequence에 담긴 정보가 얼마나 항원을 잘 대변하느냐 만큼이나 DNA의 전달 효율도 중요하다.
대표적인 파이프라인으로는, 이전에 소개한 적 있는 이노비오 (Inovio Pharmaceuticals)의 INO-4800이 있는데, 현재 전임상 실험 단계에 있고 4월에 임상 1상에 들어갈 계획이다. 특히 이노비오는 이전의 유사 백신 임상 진행 경험과 높은 DNA 전달 효율 기술 (Cellectra 셀렉트라)등에 있어 그 우수성이 검증되었기에 많은 주목을 받고 있다. 해당 파이프라인에 대한 설명은 이전 게시글에 있다 [14]. (* 국내 기업인 제넥신도 국내 컨소시엄을 만들어 'GX-19'로 명명한 DNA백신 개발에 착수했다. 해당 약물에 대한 IND(임상시험승인신청서)는 올 6월 식약처 제출을 목표로 하고 있다 [15].)
- RNA vaccine
: DNA vaccine처럼 유전물질을 환자에 직접 주입->항원 생산->병원체에 대한 면역력 획득의 기전은 동일하나 이 때 사용하는 유전물질이 RNA인 경우를 말한다. 아래 접은 글은 RNA백신의 장점이다 [16, 17].
(1) 안전성: 비감염성이고 비삽입성이기 때문에 감염의 위험이나 genomic DNA삽입에 의한 mutation발생으로부터 자유롭다 (DNA가 세포막과 핵막을 뚫어야되는 반면, RNA는 핵으로 들어갈 필요없이 단백질 합성이 가능) / 벡터에 대한 면역반응 회피 -> 반복투여 가능 / DNA백신 제작시 선별 마커인 항생제 저항 유전자 불필요 / 장기 유전자변형 유도하지 않음
(2) 조절의 용이성: 염기에 변형 및 carrier 활용 등의 전달 방법 변경을 통해 반감기 조절, RNA구조의 안전성, 번역률의 향상 등을 조절할 수 있다.
(3) 생산의 용이성: 시험관 내 신속 및 대용량 제조 가능 / 1회 dose양이 DNA에 비해 적음(세포막만 통과하면 되서 전달율이 높음)
(4) 강한 면역반응: naked DNA 백신에 비해 강한 면역반응 유도 가능(RNA 백신 stem-loop구조 및 자체 특성으로 선천성 면역 반응 추가적으로 유도)
현재 COVID-19에 대한 대표적인 RNA백신은 moderna사의 파이프라인인 mRNA-1273 (lipid nanoparticle (LNP)에 S protein-encoded RNA sequence 담지 형태)가 임상 1상을 진행 중이다 [18, NCT04283461]. (다시 한 번 말하지만, 현재 COVID-19 치료용 백신 중에서 임상시험 승인을 받은 곳은 moderna사의 mRNA-1273이 유일하다.)
- Biomimetic
: 생체 내 존재하는 활성물질을 모방한 물질을 biomimetic이라고 하는데, 이번 COVID-19 치료제 파이프라인 중에서 Innovation pharmaceuticals Inc.에서 개발중인 brilacidin이 그 대표적인 예이다 [19]. 이는 체내 항균펩타이드의 일종인 defensin의 모방물질로써, 항균, 항염증, 면역조절의 기능이 있는 것으로 알려져 있다. 현재 inflammatory bowel disease나 oral mucositis와 같은 질병에 대해 임상 2상을 마친 상태로 그 안전성과 기능성이 어느 정도 보장되어 있다는 특징이 있다. 이 물질은 anti-viral한 특징이 있어 직접적으로 virus에 작용할 뿐만 아니라 체내 면역 증진의 효과도 있어 예방과 치료 모두에 사용될 가능성이 있을 것으로 기대되고 있다. US 1개 대학 및 12개 biocontainment lab과 물질이전계약 (Material Transfer Agreement; MTA)을 하였고, 3월 중순~말에 commence testing 스케줄이 있어 해당 물질의 SARS-CoV-2 억제에 대한 효과를 확인할 예정이다 [20].
Vaccine은 크게 Live-attenuated virus, replicating viral vector, non-replicating viral vector, protein subunit vaccine, DNA vaccine, RNA vaccine, biomimetic로 구분 할 수 있다....
- Live-attenuated virus: 병원체 바이러스의 virulence를 줄이도록 변형시킨 바이러스
- Replicating/Non-replicating viral vector: 바이러스 고유의 증식 기전을 이용하여 숙주세포를 감염, 유전자 운반체로써 사용하는 것 / 둘 차이는 자가증식 가능 여부
- Protein subunit vaccine: 항원결정기 (epitope) 부분만을 따로 수득 혹은 생산하여 만드는 백신 / 재조합단백질 발현한 재조합백신도 있음
- DNA vaccine: 항원 단백질에 대한 정보가 담긴 DNA sequence를 환자 등 치료 대상에게 직접 주입하여, 체내에서 항원이 생성 및 타겟 병원체에 대한 면역력 획득
- RNA vaccine: DNA vaccine처럼 면역력 획득의 기전은 동일하나 이 때 사용하는 유전물질이 RNA인 경우/DNA백신에 비해 장점 존재
- Biomimetic: 생체 내 존재하는 활성물질을 모방한 물질
3. 마치며
위에서 대표적으로 언급한 사례들만 보더라도, 국내외 수많은 회사들이 다양한 전략을 이용하여 COVID-19의 치료제 개발을 위해 고군분투하고 있다. 비록 팬데믹의 상황에서 실제 치료에 사용될 수 있는 물질은 안전성이 이미 검증되고 drug repositioning이 된 Kaletra 등 매우 소수의 약물만이 선택지로 제시될 수 있다.
그나마 가장 빠르게 진행되고 있는 것은 Remdesivir인데, 이 또한 이전에 SARS와 MERS에 대한 효능과 더불어 에볼라 치료제로써 개발을 지속해왔기에, 이번에 빠르게 임상시험에 들어갈 수 있지 않았나 [21]. 그 다음으로 치료용 백신 중 빠른 편인 mRNA-1273과 INO-4800도 기존에 백신개발의 플랫폼이 유사한 질병에 대해 안전성과 유효성이 어느 정도 입증되었기에 빠르게 진행될 수 있었다. 즉, 위기의 순간에 이미 인류가 쥐고 있어 빨리 낼 수 있던 '옵션'이었던 셈이다.
이번 뿐만 아니라 또 다른 감염성 질병이 유행할 때에 그 '옵션'의 확대라는 관점에서 현 COVID-19 파이프라인들은 지속적으로 그 연구가 필요해보인다. 특히, 적어도 임상 1상을 통해 안전성을 확인할 수 있다면 이는 분명 상시 소지하고 있는 '옵션'을 매우 많이 확보해둘 수 있는 기회일 것이다. (감염의 정도에 따라 효과적인 약이 달라질 수 있기 때문에 단계별로 적합한 약들을 다양하게 확보해야하는 것도 '옵션' 확대의 필요성이다. 예를 들어, remdesivir의 경우 감염 초기에는 잘 작용하나 감염 후반에는 별로 효과적이지 못하다.)
또 이와 별개로, 플랫폼을 이용한 후보 백신의 도출은 결국 항원에 대한 정보가 얼마나 빨리 공개되느냐가 관건이다. (Inovio가 선두로 나설 수 있던 요소 중 하나도 유전체 정보 공개 후 3시간만에 백신 물질을 설계했던 것을 보면 알 수 있다.) 그렇기 때문에, 유행성 질환이 발생했을 때 원인체의 유전정보, 단백질 구조 등에 대한 분석과 정보 공유 체계가 미리 국제적으로 협의가 되어 보다 신속하게 이루어질 수 있도록 해둔다면 유행병에 대해 인류가 대처하는 속도가 더 빨라질 수 있을 것이다.
References
[0] https://time.com/5791661/who-coronavirus-pandemic-declaration/
[1] https://www.hankyung.com/news/article/2020030846925
[2] http://www.donga.com/en/article/all/20200307/1999069/1/Would-COVID-19-end-in-summer?m=kor
[3] https://www.scmp.com/news/china/society/article/3052968/has-china-said-enough-about-coronavirus-genome
[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288102
[5] 김세희, and 이영목. "신경질환에서 정맥주사용 면역글로불린 치료의 임상적 이용." (2018): 1-6.
[6] http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49777
[7] https://www.pharmaceutical-technology.com/news/roche-actemra-coronavirus-complications/
[8] http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=208620
[9] http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=48968
[10] https://www.businesstoday.in/sectors/pharma/coronavirus-serum-institute-claims-covid-19-vaccine-to-be-market-ready-by-2022/story/397920.html
[12] http://www.cloverbiopharma.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=36
[13] http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=15233
[14] https://komok.tistory.com/11
[15] https://www.paxetv.com/news/articleView.html?idxno=88179
[16] https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3228&Page=1
[17] https://synapse.koreamed.org/Synapse/Data/PDFData/0079JBV/jbv-46-115.pdf
[18] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461
기타 references
- https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf
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