1. 최초 COVID-19 치료제 승인: Fapilavir(Favipiravir)
COVID-19가 2월 19일 기준 국내 대구 등지에서 대규모 신규 환자가 발생하였고, 일본 Diamond princess호에서도 추가 환자가 나날이 발생, 중국에서는 다시 일일 신규 감염자 수가 100명을 넘기는 등 연일 그 위력을 떨치고 있다. 특히, 국내 발생 사례는 장시간 밀폐공간에서 확산이 이루어진 터라 추가 발생자 및 지역사회 전파의 위험성이 매우 커진 상태이다. 그런 가운데 반가운 소식도 들렸다. 17일 COVID-19의 진원지인 중국에서 정식으로 COVID-19 치료제가 승인이 되는 사례가 보고되었다 [1].
새롭게 허가된 치료제의 이름은 Fapilavir 혹은 Favipiravir로 불리는데, COVID-19 환자 80여명을 대상으로 기존 처방 약물 (상품명: 칼레트라; 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)의 혼합물, SARS, MERS 등 코로나바이러스 유행 시 사용했던 치료제)과의 비교임상을 진행해본 결과 보다 활발한 항바이러스 효과와 함께 부작용이 덜한 것을 확인하여 중국 국가약품감독관리국 (NMPA; National Medical Products Administration)*으로부터 품목허가를 획득하였고, 지난 16일부터 대량생산에 들어갔다고 보고되고 있다.
* 국가약품감독관리국 (NMPA; National Medical Products Administration): 미국의 FDA, 한국의 식약처와 같이 음식물, 약물, 의료기기, 화장품 등에 관한 정책과 계획, 기준 마련, 감독, 실행을 담당함 [2]
17일 COVID-19의 진원지인 중국에서 정식으로 COVID-19 치료제가 승인이 되는 사례가 보고되었다. ...
새롭게 허가된 치료제의 이름은 Fapilavir 혹은 Favipiravir로 불리는데,... 중국 국가약품감독관리국 (NMPA; National Medical Products Administration)*으로부터 품목허가를 획득하였고, 지난 16일부터 대량생산에 들어갔다고 보고되고 있다.
2. Fapilavir의 작용 기전
2.1. 전반적 내용
일전에 설명했듯, 이번처럼 예상치 못한 신규 유행병이 발생하였을 때는 신규 치료제를 개발하는 것보다 기존 약물 중 효과가 있는 것이 있는지 검증하는 것이 보다 신속한 대처 방법이 될 수 있다. Fapilavir의 경우도 마찬가지의 사례인데, 본래 이는 2016년 일본 Fujifilm Corporation 그룹 산하 Toyama Chemical이 신종 플루와 같은 독감 치료제로 개발되고, 에볼라 바이러스, 사스 바이러스에 대한 임상 시험을 진행한 적 있는 약물이다 [3]. 이 물질은 RNA-dependent RNA polymerase (RdRP)를 억제하는 것이기 때문에 RNA바이러스를 억제하는 효과가 있다. 그렇기 때문에, 이전에도 RNA 바이러스인 인플루엔자 바이러스, 에볼라 바이러스, 사스 바이러스의 치료제로 그 가능성을 시험하였으며, 이번 COVID-19의 원인인 SARS-CoV-2 역시 RNA바이러스의 일종인 코로나 바이러스이기에 치료 가능성이 높은 물질로 우선적인 시도가 된 것으로 보여진다.
일전에 설명했듯, 이번처럼 예상치 못한 신규 유행병이 발생하였을 때는 신규 치료제를 개발하는 것보다 기존 약물 중 효과가 있는 것이 있는지 검증하는 것이 보다 신속한 대처 방법이 될 수 있다. Fapilavir의 경우도 마찬가지의 사례인데, ...
물질은 RNA-dependent RNA polymerase (RdRP)를 억제하는 것이기 때문에 RNA바이러스를 억제하는 효과가 있다. ...
2.2. RNA-dependent RNA polymerase (RdRP)
그렇다면, Fapilavir의 target인 RdRP란 무엇일까? RdRP는 RNA polymerase의 종류 중 하나로써, 다른 RNA polymerase가 DNA를 주형으로 전사가 일어나는 것과 달리, RNA를 주형으로 이용하므로, RNA의 복제에 사용되어 RNA replicase라고도 불린다 [4]. RNA바이러스 중 레트로바이러스*를 제외하고는 대부분 DNA stage가 없기 때문에 이 효소가 생존에 필수적이다. 또한, mammalian cell에서는 RdRP나 그 유사체가 없는 것으로 보고되고 있어, RNA바이러스의 치료제로써 유력한 target이 될 수 있는 것이다.
*레트로바이러스 (retrovirus): 역전사 효소를 이용해 숙주의 DNA에 끼어들어 cDNA를 주형으로 RNA를 전사, 복제하는 RNA바이러스 / HIV가 대표적
Favipiravir는 체내 유입 후 세포내 효소에 의해 favipiravir ribosyl triphosphate (favipiravir RTP)로 전변되게 되는데, 이는 RdRP를 선택적으로 저해해서 바이러스의 복제를 억제하는 효과가 있다. (Human-derived polymerases에 대해서는 상대적으로 적은 억제효과가 있고, host cell growth에 미치는 영향이 타 약물에 비해 적어 치료제로써 사용이 가능하다.) [5] 또한, 일본에서 사용허가가 난 약물이었다는 부분도 이번 신약 승인이 이루어지는데 긍정적으로 작용했을 것이다.
RdRP는 RNA polymerase의 종류 중 하나로써, ... RNA의 복제에 사용되어 RNA replicase라고도 불린다. ...
mammalian cell에서는 RdRP나 그 유사체가 없는 것으로 보고되고 있어, RNA바이러스의 치료제로써 유력한 target이 될 수 있는 것이다. ...
favipiravir ribosyl triphosphate (favipiravir RTP)로 전변되게 되는데, 이는 RdRP를 선택적으로 저해해서 바이러스의 복제를 억제하는 효과가 있다. ...
2.3. 타 약물과의 차이점
앞선 게시물에서 현재까지 가능성을 보이는 약물로써, 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)의 혼합물인 칼레트라와 렘데시비르 (Remdesivir)를 소개하였다 [6]. 중국에서는 크게 3가지 종류의 약이 임상 결과 효과가 있다고 밝혔는데, 이는 렘데시비르 (Remdesivir)와 이전에 소개하지 않은 클로로퀸 (chloroquine phosphate), 그리고 이번에 소개한 파필라비르 (fapilavir)이다 [7]. (칼레트라의 경우 태국, 한국 등 다양한 국가에서 치료 효과가 보고되었고, 중국에서도 치료 가이드라인에 권고 약물로 사용되고 있었기에 제외된 것으로 보인다.)
렘데시비르 (Remdesivir)의 경우, 앞선 글에서 밝힌 바와 같이 polymerase inhibitor, exoribonuclease 교정 방해 등의 기능이 있고, 그 효능은 임상에 진행 중이며 [6], 아직까지 임상 진행에 필요한 만큼 환자 수 (700명 필요, 현재 200명 이하 모집)를 확보하지 못하여서 효능 임증에 시간이 걸릴 것으로 보인다 [8].
클로로퀸 (chloroquine phosphate)는 본래 중국 내에서 말라리아 치료제로써 승인이 나있던 약물인데, 수천 종의 기존 약물들 중 몇 번의 screening round를 거쳐 치료제 후보물질로 선정되었고, 이후 큰 부작용이 발견되지 않고 임상적 (하열, 폐 CT 이미지 개선, 회복 기간 단축), 분자진단적 (타 약물 대비 바이러스 핵산 검사 음성 변환 환자 비율 높음)으로 개선효과를 확인하였기에 이번에 적응증을 확대할 기회에 있다 [9]. 현재 10개의 병원에서 임상실험에 진행 중에 있다. (부가적으로, 이는 1930년대 개발된 약이라 제네릭을 다수의 회사들에서 시판하고 있다 [10]. 우리나라 역시 제네릭*을 시판하는 회사가 있기에, 만약 이 치료제가 효과가 있다면 전세계적으로 치료제 수급 문제가 크게 개선될 것으로 예상된다.)
마지막으로, 이번에 소개한 파필라비르(Fapilavir)는 아직 그 효과가 제대로 제시된 것은 아니지만, 보고된 바에 따르면 칼레트라와 유사 혹은 그 이상의 항바이러스 효과를 보이면서 동시에 부작용이 적었다는 추가적인 장점을 가지고 있다. 그 기전은 칼레트라와 같은 약물이 protease inhibitor로 작용하는 것과 달리, RdRP inhibitor로 작용한다. (바이러스 외벽 단백질 target이 아닌 RNA 자체를 target으로 한다는 점이 Remdesivir와 유사한데, 이 약물의 허가 여부는 지켜봐야할 것이다.)
*제네릭 (generic drug): (=복제약) / 오리지날 약물의 특허권(특허 취득 후 20년)이 종료되면 그 약을 그대로 만들어내 판매하는 의약품 / 보통 오리지날약보다 좀 더 저렴함
중국에서는 크게 3가지 종류의 약이 임상 결과 효과가 있다고 밝혔는데, 이는 렘데시비르 (Remdesivir)와 이전에 소개하지 않은 클로로퀸 (chloroquine phosphate), 그리고 이번에 소개한 파필라비르 (fapilavir)이다. ...
렘데시비르 (Remdesivir)의 경우,... 그 효능은 임상에 진행 중이며,...
클로로퀸 (chloroquine phosphate)는... 이번에 적응증을 확대할 기회에 있다...
파필라비르(Fapilavir)는 ... 칼레트라와 유사 혹은 그 이상의 항바이러스 효과를 보이면서 동시에 부작용이 적었다는 추가적인 장점을 가지고 있다...
3. 시사점
항바이러스 약물은 바이러스가 유행하는 비교적 짧은 시간 동안만 필요하기 때문에 그 상품성이 항암제 등 타 약물에 비해 적어, 이에 대한 연구나 투자가 비교적 적다는 한계가 있다. 그러나, 이번 사태처럼 바이러스는 비록 간헐적일 수 있지만 언제든지 무수히 많은 감염자와 사망자를 발생시킬 수 있는 인류의 잠재적 위협요인이다. Fapilavir 역시 최초 발표시점인 2000년대 이후 20년이 지나서 새로운 적응증을 찾게 되었다. 당장에 돈이 되고 유행하는 연구를 할 것이냐 나만의 분야를 걸어갈 것이냐는 참 어려운 문제이며, 가치관에 따라 개개인이 다른 선택을 할 것이다. 다만, 나만의 길을 가더라도 그것이 인류에 크게 이바지할 수 있는 일이 될 수 있다는 점은 분명하다.
또, 가능성을 보고 투자하는 안목도 중요하다는 점을 다시 한 번 느꼈는데, 이번 fapilavir는 Zhejiang Hisum Pharmaceutical이란 회사가 중국 내 개발, 생산 및 판매권을 소유하고 있어서 해당 회사가 주요 치료제 공급사로써 활약하게 되었다. 바이러스로 인한 대유행 가능성은 늘 상존하며 주기적으로 인류에게 위협이 되기 때문에, 이를 억제할 수 있는 치료제의 생산 및 판매에 대한 권리를 확보해두는 것은 좋은 사업 아이템이 될 수 있을 것이다.
References
[1] http://global.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html
[2] 식품의약품안전평가원, 중국 의약품허가제도, 2018.
[3] https://asia.nikkei.com/Business/Toyama-Chemical-s-Avigan-showing-promise-against-disease
[4] Lai, Michael MC. "RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus." Journal of virology 79.13 (2005): 7951-7958.
[5] Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau Ministry of Health, Labour and Welfare, Report on the Deliberation Results [Brand name] Avigan Tablet 200 mg, 2014. (https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf)
[6] https://komok.tistory.com/7
[7] https://www.thepharmaletter.com/article/china-s-scientists-unite-in-covid-19-fight
[8] https://www.wsj.com/articles/gileads-coronavirus-drug-trial-slowed-due-to-lack-of-eligible-recruits-11582003594?mod=searchresults&page=1&pos=2
[9] https://www.clinicaltrialsarena.com/news/coronavirus-covid-19-choroquine-data/
[10] http://www.donga.com/news/article/all/20200219/99774574/1
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