1. COVID-19의 재감염 사례
- 이전에도 COVID-19 재감염으로 의심되는 사례들이 등장하긴 했으나, 8월 15일 처음으로 문서화된 COVID-19 재감염 사례가 확인됨 (8/25 Clinical Infectious Diseases 저널에 published 됨, 8/23 received 8/25 published라니 부럽다..) [1, 2]
- 3월에 초기 감염 후 회복되었던 사람이 8월 홍콩 입국 시 공항 검사에서 발견
- 2번의 바이러스 염기서열을 분석 (genome sequencing*) 해본 결과, 24개의 뉴클레오티드**에 차이가 있는 것 확인 (그림 1)
<24개 뉴클레오티드 세부 정보>
→1개의 stop codon (position 64 of orf8) + 23개의 nucleotide (그 중 13개는 non-synonymous mutation)가 차이남
→ stop codon 발생으로 58개의 아미노산이 차이나며, 13개의 non-synonymous mutation으로 아미노산 서열에 변화가 생김
→ 아미노산 서열 변화는 spike protein (N-terminal domain, subdomain 2 and upstream helix)를 비롯해서
membrane protein, nucleoprotein, non-structuralprotein (NSP3, NSP5, NSP6, NSP12), accessory protein (ORF3a, ORF8, ORF10) 등
광범위한 범위에서 차이를 보임
* Genome sequencing
- 생물체의 DNA 유전정보인 genome이 어떻게 이루어져있는지 확인하는 작업
** 뉴클레오티드
- DNA 혹은 RNA의 구성단위 / DNA (A, T, G, C), RNA (A, U, G, C)
- 즉, 최초 감염과 재감염 시의 두 바이러스는 서로 다른 strain(=같은 종이나 다른 종류)으로 추정됨 (그림 2)
- 그림 2에서 확인할 수 있듯, 한 눈에 봐도 두 virus는 계통분류학적으로 매우 떨어진 strain임을 알 수 있음
- Viral genome의 차이
: 1차 감염 - 3-4월 미국, 영국에서 발견된 바이러스와 유사
2차 감염 - 7-8월 스위스와 영국에서 발견된 바이러스와 유사
→ 2 virus strain에 발견 시기 간 시간적 차이 존재
2. COVID-19 백신은 해결책이 될 수 있는가?
2.1. 재감염의 의미
- 전제조건
(1) 2번의 감염 시 진단에서의 오류가 없음
(2) genome analysis 시 시퀀싱이 정밀하게 잘 되어 실제 2개의 다른 strain에 감염된 것이 사실일 경우
(해당 논문에서 sequence depth는 1st viral genome 2579-fold, 2nd viral genome 2647-fold로 진행했다고 밝힘)
- 감염자가 재감염되었다는 것의 의미
= SARS-CoV-2에 대해 인체의 면역력이 다양한 strain에 모두 대응할 수는 없을 수 있음을 시사
→ 일반적으로 바이러스 등에 자연감염되면
면역계가 이에 대해 단기적 대책 (ex) killer T cell, macrophage)과 장기적 대책(ex) antibody)을 마련하면서 회복됨
특히, 장기적 대책의 획득을 통해 훈련받은 면역계는 해당 바이러스에 재노출 시 신속하게 인체의 반응을 유도
그러나, 이번과 같이 동일 바이러스에 재노출되어 감염 (인체 내 증폭)이 되었다는 것은
면역계가 다른 strain을 방어할만한 제대로 된 장기적 대책을 마련하지 못했다는 것을 뜻함
- 한편, 백신의 경우를 살펴보자
→ 백신은 자연 감염을 모방하여 감염 전에 미리 면역계에 바이러스에 대한 정보를 줌으로써 훈련시키는 목적
그러나, 이번처럼 자연감염을 통해서 면역계가 재감염에 대비할 수 있게하는 훈련에 실패하였다면
현재 개발 중인 백신들 역시 지속적으로 변이를 거듭하는 SARS-CoV-2의 여러 strain들에 대한 방어 능력을 가져다주지 못할 수도 있음
2.2. 현재 개발중인 COVID-19 백신들은 그럼 무용지물인가
- 면역 실패 사례는 아님
: 2번째 감염 virus가 확연히 1번째 virus와 다른 strain이기 때문에, 1번째 virus가 체내에서 소실되지 않고 잠복해있다가 다시 전파력을 가지게 되는 viral shedding 사례는 아님
즉, SARS-CoV-2가 HIV 바이러스나 헤르페스 바이러스처럼 면역계를 회피해서 잠복에 성공하여 평생 몸에 잔존하게 되는 것 아니냐는 걱정은 안해도 됨 (이는 그래도 불행 중 다행인 사실)
- 이제 고작 1건의 사례, 지나친 억측은 필요없음
: 앞서 말한 백신이 모든 virus strain에 대해 면역계의 방어 능력을 갖출 수는 없을 가능성에도 불구하고,
이번 사례는 2650여만 건의 감염 케이스 (9/4일자 GMT 오후 12시 기준, [3]) 중 1건에 불과하기에 지나치게 비관적인 억측은 하지 않아도 됨
- 그건그거고.. 백신들은 그럼 다 소용없는거?
: 백신의 효과는 있을 확률이 더 높음!
(1) 이미 다양한 SARS-CoV-2 strain
- 최초 발생과 조금씩 다른 strain들이 파생되었고, 감염자들의 감염원 또한 특정 strain에 집중된 것이 아니라 매우 다양함
- 이런 다양한 피험자들을 대상으로 임상 1상 등에서 안전성뿐만 아니라 secondary end point로써 효능을 확인한 사례들이 있기 때문에, 임상 3상 등에서 그 효과가 나올 것으로 기대
- 그러나, 인종적, 지역적, 나이의 다양성이 충분히 풍부한 집단을 대상으로 한 결과는 아직 부족한 실정이라 이는 임상 3상에서 확인해야할 숙제
(2) 오히려 백신은 절호의 기회일 수 있음
- 2번째 감염 시 해당 재감염 환자는 임상적으로 무증상이었음
- 이는 최초 감염에 의해 훈련된 면역계가 바이러스의 증폭을 막지는 못하더라도, COVID-19로 인한 사이토카인 폭풍 및 중증 질환 발생은 막아줄 수 있을 것임을 시사할 수 있음
- 다시 말해, 감염 경험 혹은 백신 투여를 통한 집단 면역 획득은 SARS-CoV-2를 인체 내에서 eliminate하지는 못하지만 milder response를 이끌어줄 수는 있음
- 즉, SARS-CoV-2의 유전정보 일부/전체를 담은 백신들의 투여 시에도 이와 유사하게 중증질환으로 발전하는 것을 막아주어 '감염자'는 못 줄이지만 '중증환자 및 사망자'는 억제할 가능성 있음 (이것만으로도 엄청난 의료적 혜택이라 생각됨)
- 물론, 다른 계절성 독감 바이러스처럼 감염력이 강해지는 겨울철에 매년 인류를 괴롭히는 풍토병으로 정착할 가능성은 있음 (항체 생성력이 평생 지속되지는 않는 경우가 많기 때문)
3. 그렇다면 인류가 할 수 있는 일은?
- 시민 개인
(1) 지금처럼 마스크와 손씻기, 사회적 거리두기를 생활화할 것
→ 백신의 효능 여부에 영향을 받지않고 직접 감염 확률을 현저히 낮출 수 있는 가장 효과적이고 손쉬운 예방책
- 방역당국
(1) 지속적인 감염 case monitoring (+ 가능하다면 viral genome sequencing)
→ 감염자들의 특성, 감염 위치, 역학동선, 감염체의 유전 정보 등의 정보들을 데이터베이스화해두면,
이번 사례와 같이 동일 인물의 재감염과 같은 특이사항들을 확인 및 추가 심층 분석 등을 할 수 있어
방역 대책의 효과 확인 및 필요 시 발빠른 대책 수정 등을 할 수 있음
(2) 백신 효능과는 독립적인 방역 체계 유지
→ 중국과 러시아에서는 각각 긴급 사용 승인(EUA)을 한 백신이 있는데,
이것이 방역체계의 느슨함을 초래하여 또 다른 N차 대유행을 일으키지는 않을까 우려됨
국내에서 FDA 임상 3상을 건너뛰고 EUA를 받은 백신이 유통 혹은 개발되더라도,
근본 해결책이 나왔으니 상황이 종결되었다는 생각이 아닌 백신은 하나의 보조적 수단이 추가된 정도로만 생각하고 확진자 0명이 2주 이상 지속될 정도까지는 최소한 방역의 긴장을 늦추면 안됨
일부 나라에서 '면역여권'이라고 해서 항체 검사를 받아 음성이 나오면 특정 장소 출입을 허가해주는 제도를 검토중인데 이는 감염 위험을 높힐 수 있는 매우매우 위험한 행동이라 생각됨
- 백신개발업체
(1) Return만 보고 risk를 간과하는 실수는 하지말아야 함
→ 2500만 명+α에 달하는 감염자와 예방을 위해 전세계 인구가 잠재적 수요자라고 가정할 때, 매우 시장성이 큰 제품임은 분명함 (이번처럼 감염 후 회복자도 백신을 맞아야할 가능성이 높아 사실상 전세계인구가 수요자인 듯함)
백신에 대한 사회적 관심은, 관련 연구 결과 발표에 따라 개발 업체들의 주가가 요동치는 것으로 확인이 가능함
백신개발에 성공한 기업은 향후 다른 유행병이 왔을 때에도 가장 먼저 백신 개발을 위한 funding 등이 용이할 것임 (또한 COVID-19 성공 과정 중 쌓은 노하우로 후속 제품도 성공시킬 확률도 높음)
만약 모더나 등 RNA백신의 인간 질병에 대한 실용화가 최초로 이뤄진다면, 백신의 역사 한 페이지를 장식할만한 좋은 기회이기도 함 (특히나 이전까지 임상 3상 설계 시 bottleneck이 되곤 했던, 충분한 피험자 모집의 어려움을 넘어서는 흔치않은 기회가 온 상태)
그러나, 이렇게 시장의 기회가 열려있는만큼 신중할 필요가 있음
특히나 임상 3상을 거르고 EUA를 받은 경우, 그 효능과 안전성이 risk factor가 될 확률이 높음
(뭐, 임상3상 거르는게 기정사실은 절대아님.. 거르든 안거르든 난 FDA가 신중하게 결정하는거라 믿어)
만에하나 안전성에 있어 심각한 부작용이나 효능의 부실함이 드러나게된다면, (FDA+트럼프..?에 대한 비난은 물론이고) 해당 기업은 백신 개발 기업으로써 시장에서 돌이킬 수 없을 만큼 외면받을 확률이 존재
(2) 백신 개발 시 추가로 고려해야할 사항
- 만약 아직 백신 설계 초기 단계라면, 혹은 백신 개발 기술의 발전을 위해서 이번 case를 눈여겨볼 필요가 있음
- 이번 감염자는 2 strain의 spike protein에서 4부분의 amino acid residue에 차이를 보였음
- 그 중 A222V, D614G는 각각 222, 614번에서 발견된 차이인데 B cell immunodominant epitope으로 알려져있는 부분 [4]
- D614G는 이미 대부분의 strain에서 관찰되는 변화인데, viral replication의 증진과 관련있음을 보여주는 연구가 있음 [5] → 해당 부위의 변화가 어떻게 특성의 변화로 이어졌는지 연구 (코로나바이러스의 전염력과 관련된 새로운 사실을 알아낼 가능성) + 백신의 효능을 증진 (virus elimination)시키는데 눈여겨볼 부위
- 이전의 대부분 사례들은 최초 감염 후 몇 달 간 SARS-CoV-2에 대한 면역력이 유지 (CD4+ or CD8+ T cell response)되는 것을 확인했었음 [6]
- 이번처럼 CD4+ T cell response를 이끌어내는데 실패하였다면, A222V 변이가 T cell response의 key factor일 가능성이 있음, 즉 항체의 생성 지속 시기와 연관이 될 수 있음 (= 백신의 지속성 관련된 연구에 응용 가능)
References
[1] To, Kelvin Kai-Wang, et al. "COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing." Clinical Infectious Diseases (2020).
[2] Parry, Jane. "Covid-19: Hong Kong scientists report first confirmed case of reinfection." (2020).
[3] https://www.worldometers.info/coronavirus/
[4] Zhang, Bao-zhong, et al. "Mining of epitopes on spike protein of SARS-CoV-2 from COVID-19 patients." Cell research 30.8 (2020): 702-704.
[5] Qianqian Li JW, et al. "The impact of mutations in SARS-CoV-2 spike on viral infectivity and antigenicity." Cell 182.5 (2020): 1284-1294.
[6] Mateus, Jose, et al. "Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans." Science (2020).
Copyright 2020. komok’s sight All Rights Reserved.